Зилуцоплан може смањити симптоме мијастеније Гравис




Јамес Ф. Ховард, Јр.

Пхиладелпхиа – Нови инхибитор пептида зилуцоплан (Ра Пхарма) је сигуран и ефикасан у лечењу пацијената са генерализованом мијастенијом гравис (гМГ), указују нова истраживања.

У рандомизираној, двоструко слијепој фази 2 испитивања код 44 болесника са гМГ, они који су примали зилуцоплан 0,3 мг / кг дневно током 12 седмица показали су значајно побољшање од 6 тачака у односу на почетну вредност у квантитативним резултатима Миастхениа Гравис (КМГ), примарном крајњем циљу и значајно побољшање резултата на скали МГ активности дневног живота (МГ-АДЛ).

Поред тога, ниједан од пацијената који су примали испитивани лек у овој дози није захтевао терапију спасавања са интравенским (ИВ) имуноглобулином или измјеном плазме, док су три пацијента која су примала плацебо и један пацијент који је примао зилуцоплан 0,1 мг / кг.

Дугорочни подаци из отворене фазе продужења студије су такође представљени на научној сесији у настајању овде на Годишњем састанку Америчке академије за неурологију (ААН) 2019. и показали су значајно одржив одговор на 24 недеље за учеснике који су примили испитивани лек на 0,3 мг / кг дневно.

"Видели смо брз одговор, у року од 1 до 2 недеље почетног дозирања. У року од 8 до 12 недеља, видели смо стабилизацију побољшања – и била је дуготрајна, трајала је кроз 12-недељни циклус лечења и каснију фазу проширења, "главни аутор Јамес Ф. Ховард, Јр, МД, професор неуромишићних болести на Универзитету Северне Каролине, Цхапел Хилл, рекао је Медсцапе Медицал Невс.

Он је приметио да, иако ово није било испитивање фазе 3 и да је испитивана популација била мала, "ефекти које смо видели били су веома задовољавајући, јасно диференцирани од плацебо групе, и то је било типично за оно што бисмо могли очекивати од инхибиције комплемента у миастенији. "

Ц5 Инхибитор

Учесталост гМГ-а је 150-250 случајева / милион, укључујући око 60.000 случајева у Сједињеним Државама, 100.000 случајева у Европи и 24.000 случајева у Јапану, напомињу истраживачи. Око 80% пацијената са овим стањем напредује до генерализоване слабости мишића.

У гМГ, "аутоантитела против ацетилхолинског рецептора (АЦхР-Аб) окидају комплементом посредовано оштећење неуромускуларног споја, доводећи до слабости", пишу истраживачи.

Зилуцоплан је субкутано самопримљени макроциклични пептидни инхибитор компоненте комплемента 5 (Ц5). Веже се и инхибира активацију Ц5, што спречава формирање комплекса мембранског напада.

Тренутне могућности лечења за гМГ укључују екулизумаб (Солирис, Алекион), инхибитор Ц5 ИВ антитела који је одобрен од стране УС Фоод анд Друг Администратион (ФДА) 2017; инхибитори холинестеразе; кортикостероиди и имуносупресивни третмани; тхимецтоми; и ИВ имуноглобулин и измена плазме.

"Све терапије које смо користили до 2017. учињене су на начин који се не примјењује, посуђујући се из програма за трансплантацију јер су механизми опћенито миастеније гравис слични онима код одбацивања трансплантираног органа", објаснио је Ховард.

"Резултат је био да су се наши пацијенти борили да се третирају на одговарајући начин, а многи носиоци осигурања поричу покривеност имуносупресивним лијековима које користимо. Била је то тешка битка током деценија", рекао је он. "Такође, многи од лекова које користимо имају вишеструке нежељене ефекте, што нарушава квалитет живота, а многи узимају доста времена пре него што видимо неки ефекат, тако да постоји више разлога зашто тражимо нешто боље, што функционише брже и има мање нежељених ефеката. "

Ховард је приметио да, иако је екулизумаб "веома брзо делујући лек", ФДА је ограничила своју употребу на "оно што је коришћено у клиничком испитивању, које су биле оне које нису успјеле више терапија".

У тренутној студији фазе 2, истраживачи су укључили 44 пацијента са КМГ резултатима од 12 или већим. Није било потребе за пацијентима да буду рефракторни или да нису прошли више претходних терапија, рекао је Ховард.

Сви учесници су били позитивни на АЦхР-Аб и били су насумично распоређени да примају зилуцоплан 0,1 мг / кг дневно (н = 15; 47% мушкараца; средња старост, 46 година) или 0,3 мг / кг (н = 14; 71%); мушкарци, средња старост, 55 година), или одговарајући плацебо (н = 15; 27% мушкараца; средња старост, 48 година).

Просечна основна КМГ оцена била је између 18,7 и 19,1 "одражавајући високу неиспуњену медицинску потребу", напомињу истраживачи.

Примарна, Кључна секундарна крајња тачка

Резултати су показали значајно већу средњу редукцију у односу на базну линију до недеље 12 на КМГ резултате за групу од 0,3 мг / кг у односу на плацебо (П = 0,05), као и средња вредност смањења од почетне вредности од 3,4 поена на МГ-АДЛ скор, што је такође било значајно веће од плацеба (П = .04).

У поређењу са плацебом, група је такође показала "клинички значајна" побољшања у резултатима МГ композита и МГ квалитета живота у 12. недељи.

Поред тога, група од 0,3 мг / кг показује стопу инхибиције комплемента од око 97%, а група од 0,1 мг / кг показује стопу инхибиције од око 88%.

Нуспојаве (АЕс) су се појавиле у 12 пацијената у групи од 0,3 мг / кг, 15 у групи од 0,1 мг / кг и 12 у плацебо групи. АЕ-ови везани за третман су се појавили у 3, 8 и 3 члана сваке групе, респективно, и озбиљни АЕ су се јавили у 5, 0 и 3 члана сваке групе.

Међутим, није било озбиљних нежељених ефеката везаних за третман у било којем учеснику студије – и није било менингококних инфекција.

Најчешћи АЕ-ови везани за третман били су реакције на месту убризгавања (код 3, 4, односно 3 пацијента). АЕс који су били чешћи код зилуцоплана него са плацебом били су мучнина (код 2, 2 и 0 пацијената) и главобоља (код 2, 4 и 1 пацијента).

Након завршетка ове фазе, у којој није било раних повлачења, учесници су имали право на прелазак у отворену фазу проширења. Укупно 42 пацијента (95%) ушло је у продужетак и 41 завршило током посете 24 недеље. Они који су примили плацебо током почетне фазе су насумично додељени 1: 1 било којој од група активног лека.

На 24 седмице, опажени су континуирани одговори за све четири крајње тачке за оне који су примали зилуцоплан 0,3 мг / кг:

  • КМГ скор: П <.0001 за "континууме" од 0,3 мг / кг, П = .01 за оне који су прешли са плацеба на зилуцоплан 0,3 мг / кг;

  • МГ-АДЛ скор: П <.0001 анд П = .0004, респективно;

  • МГ композитни резултат: П <.0001 анд П = .004; и

  • МГ квалитет живота: П = .0006 анд П = .04.

Ховард је приметио да је задовољан резултатима студије. "Био је то веома задовољавајући одговор на новог агента. А чињеница да се он даје субкутано је повољан за део популације који не може да оде у инфузиони центар или не може да приушти инфузиону услугу која долази у дом да администрира – рекао је. "То је једноставна, дневна поткожна ињекција која се добро подносила."

"Ови позитивни подаци подржавају потенцијалну терапијску улогу зилуцоплана у гМГ-у и његову даљу евалуацију у фази испитивања у фази регистрације", пишу истраживачи.

"Потпуност инхибиције комплементарности фармакодинамике, величина и брзина почетка ефекта, као и недостатак захтева за терапију спасавања, погодују зилуцоплану од 0,3 мг / кг као пожељној дози за фазу 3", додају они.

Ховард је известио да суђење за фазу 3 још није почело "али је у завршној фази развоја, а ми предвиђамо његово покретање до краја године".

"Охрабрујући резултати"

Комедератор сесије Мелисса Ко, МД, ванредни професор неурологије и офталмологије на СУНИ Упстате Медицал Университи, Сирацусе, Нев Иорк Медсцапе Медицал Невс да је студија разматрала озбиљну болест која је посебно забрињавајућа за клиничаре.

"Оно што нас брине је да људи који имају генерализовану мијастенију гравис могу добити укупну слабост и имати респираторни компромис, интерференцију у животу и прилично озбиљну болест", рекао је Ко.

"Ова студија је разматрала агенс који је инхибитор Ц5, који је део каскаде комплемента. И сматра се да је комплемент заједнички пут којим аутоантитела у миастенији узрокују оштећење неуромускуларног споја", напомиње она.

"Комплемент је сматран дијелом овог процеса већ дужи низ година. Ми смо о томе знали, али до недавно није било у фокусу суђења за лијечење. модалитет – и као онај који је специфичнији за патогенезу у мијастенији. "

Ко је приметио да је ово релативно мала студија, која се може очекивати у испитивањима фазе 2, и да је КМГ кориштен као главни исход, који је "прилично стандардан" у гМГ студијама. Осим тога, истраживачи су МГ-АДЛ користили као кључну секундарну мјеру, "што је заиста важно имати јер нам омогућава да схватимо како то утјече на квалитету живота", рекао је Ко.

"Свеукупно гледано, сигурност и толеранција изгледале су прилично повољне и оне су такође могле показати смањење које је било значајно у резултату КМГ и побољшању у АДЛ-у", рекла је она. "С обзиром да је то мала количина пацијената, то је и даље охрабрујући резултат и пружа доказе и разлоге за напредовање ка већој студији."

Куестионабле Генерализабилити



Сами Саба, МД

Такође је затражено да коментаришем студију Медсцапе Медицал Невс, Сами Саба, МД, доцент неурологије на Медицинској школи Хофстра Нортхвелл и неуромускуларни специјалиста у болници Ленок Хилл, Нев Иорк Цити, примијетио је да је механизам за зилуцоплан сличан екулизумабу, "који је кориштен у посљедњих неколико година за неред.

"Они су оба инхибитори комплемента и оба циљају више ефеката антитела низводно, што је примарни проблем код миастеније", каже Саба, која није била укључена у истраживање. "Разлика је у томе што се овај лијек примјењује субкутано, за разлику од других лијекова који се дају интравенски."

Он је приметио да испитивана популација има веома озбиљне симптоме који нису добро контролисани на почетку. Резултати су показали да су "обе дозе показале побољшање у симптомима миастеније, иако је већа доза била ефикаснија, и била је прилично добро толерисана", каже Саба.

"Мислим да су важни делови да је ово слично неком другом леку, али има прикладнији механизам примене. Међутим, то је ограничено на пацијенте који имају прилично озбиљне симптоме, што је подгрупа популације пацијената са мијастенијом. Сматрам да је генерализован за све пацијенте који болују од миастеније.

Са друге стране, Саба је додао да се радује што ће видјети резултате из предстојеће три фазе суђења.

"Са овом студијом они су погледали неке крајње тачке ефикасности, иако то није било стварно због разлика, и чинило се да су безбедне и добро толерисане. Фаза 3 треба да нам пружи више информација о ефикасности и можда, ако они прошире пацијента Мало је селективнији, али може бити и више генерализован за више пацијената “, рекао је он.

Истраживање је финансирао Ра Пхарма. Ховард је известио да је добио подршку истраживача од Ра Пхарма, Алекион, Аргенк БВБА, Центара за контролу и превенцију болести, Удружења мишићне дистрофије и Националних института за здравље, и нефинансијске подршке од Ра Пхарма, Алекион, Аргенк БВБА и Толеранзиа. Ко и Саба нису пријавили никакве релевантне финансијске односе.

Америцан Ацадеми оф Неурологи (ААН) Годишњи састанак 2019. године. Представљен 7. маја 2019. године. Сажетак ЕС.008.

Пратите Деборах Браусер на Твиттеру: @МедсцапеДеб. За више Медсцапе Неурологи вијести, придружите нам се на Фацебооку и Твиттер