ФДА Панел одбија Емпаглифлозин због употребе код дијабетеса типа 1


СИЛВЕР СПРИНГ, Мериленд – Саветодавни комитет америчке агенције за храну и лекове (ФДА) препоручио је против одобрења емпаглифлозина (Боехрингер Ингелхеим, Јардианце), инхибитора котранспортера натријум-глукозе типа 2 (СГЛТ2), као додатак терапији инсулином за побољшање гликемије контрола код одраслих са дијабетес мелитусом типа 1.

Ако ФДА поштује савете комитета, то би био трећи лек у класи који ће бити одбијен за лечење дијабетеса типа 1.

ФДА је одбила одобрење другог инхибитора СГЛТ2, дапаглифлозина (Форкига, АстраЗенеца), у јулу, као и двоструки инхибитор СГЛТ1 / СГЛТ2 сотаглифлозин (Зинкуиста, Санофи / Лекицон) у марту, како је известио Медсцапе Медицал Невс.

Европска унија је, међутим, одобрила и дапаглифлозин и сотаглифлозин као додатак инсулину за лечење дијабетеса типа 1.

Љекар-панелисти наводе недовољно података

Саветодавни одбор за ендокринолошке и метаболичке лекове ФДА гласао је 14 до 2 да емпаглифлозин не сме бити одобрен за дијабетес типа 1. Лијек је на тржишту за дијабетес типа 2 од 2014. године.

Већина панелиста је рекла да има премало података да би се проценила или ефикасност или безбедност емпаглифлозина – посебно имајући у виду да је класа инхибитора СГЛТ2 повезана са повећаним ризиком за дијабетичку кетоацидозу (ДКА) у окружењу дијабетеса типа 1.

Панел је рекао да Боехрингер треба да спроведе дугорочнија испитивања са много већом групом пацијената. Компанија је доставила податке из једног испитивања три фазе – Емпаглифлозин као додатак инсулинској терапији (ЕАСЕ-3) – који је обухватио само 241 пацијента који је узимао емпаглифлозин. Примарне крајње тачке су прикупљене током 26 недеља.

"Мислим да немамо довољно података о предностима и ризицима овог лека", рекао је др Јацк А. Иановски, др. Мед., Педијатријски ендокринолог на Националном институту за здравље и људски развој Еунице Кеннеди Схривер, Бетхесда, Мариланд.

Др Јамес Де Лемос, сложио се: "Једноставно нисам убеђен у пружене податке јер је премали и прекратак период излагања."

Де Лемос, професор медицине и катедре за кардиологију на УТ Соутхвестерн Медицал Центер, Даллас, Текас, рекао је да верује да емпаглифлозин обећава у овој индикацији, али за сада, „Давање лека који може изазвати ДКА код пацијената са дијабетесом типа 1 интринзично ме нервира. "

Брендан Еверетт, др. Мед., МПХ, ФАЦЦ, ФАХА, рекао је да и он мисли да би емпаглифлозин могао бити ефикасна терапија.

Али он је рекао: "То дугујемо пацијентима са дијабетесом типа 1 да то правилно ураде."

Студија о пацијентима од 241 "не задовољава баш ову тачку у погледу поштовања ширине и тежине болести у популацији пацијената за коју се надамо да ћемо се позабавити овом терапијом", рекао је Еверетт, директор опште кардиолошке болничке службе у Бригхаму и Женска болница, Бостон, Масачусетс.

"Из поштовања према њима сам гласао не", нагласио је.

Али неки пацијенти траже одобрење

Али један од заговорника пацијената на панелу изгласао је препоруку за одобрење емпаглифлозина, а неки адвокати који су говорили на јавној расправи такође су апелирали на панеле да дају лек палицама, напомињући да се инхибитори СГЛТ2 користе са етикетама код дијабетеса типа 1. У сваком случају.

Бруце А. Перкинс, др.мед., МПХ, који је помогао координацију испитивања емпаглифлозина за Боехрингером и који је сам имао дијабетес типа 1, рекао је да упркос технолошком напретку, глукоза још увек није адекватно контролисана за људе који имају дијабетес типа 1.

"Морамо признати да постоји епидемија високог А1Ц у популацији типа 1." Способност емпаглифлозина да смањи А1Ц "упореди слично неким невероватно сложеним интервенцијама које применимо код дијабетеса типа 1", рекао је Перкинс, професор медицине на Одељењу за ендокринологију и метаболизам, Универзитет у Торонту, Онтарио, Канада.

А с обзиром на сталну употребу етикете, лек би требало да буде одобрен, изјавила је Анна МцЦоллистер-Слипп.

"Да ли желимо да људи узимају ову класу лекова а да не знају шта се дешава?" питала је колеге панелисте. „Радије бих да се то догоди у регулисаном окружењу“ где произвођачи имају већу одговорност за прикупљање података, нагласила је.

Келли Цлосе, суоснивач непрофитне фондације ДиаТрибе, такође је тврдио током јавне расправе да би "конзервативније одобрење" могло помоћи лекарима да одлуче који ће пацијенти са дијабетесом типа 1 бити добри кандидати за инхибитор СГЛТ2.

Такође би лекарима и пацијентима било конкретније смернице о нуспојавама, рекао је Цлосе.

Анкета ДиаТрибе на око 90 пацијената са дијабетесом типа 1 који су узимали лекове са етикетом открила је да већина њих ради на снижавању нивоа А1Ц, да има мање случајева хипергликемије и да проводи више времена у циљном распону, напоменула је.

А МцЦоллистер-Слипп, који је такође дијабетес типа 1, нагласио је да пацијенти "живе са ризиком" сваки дан. "Чујете све време о пацијентима који умиру не због овог лека или других лекова који се проучавају, већ због неадекватног лечења", нагласила је она.

Сурадница и заговорница Царлинг Леллоцк, која такође има тип 1, рекла је да је забринута због повећане могућности ДКА с емпаглифлозином, али напоменула је, "То је ризик који већ преузимамо."

Упркос томе, гласала је против одобрења јер је желела да види више података.

Један члан лекарске комисије који је гласао за одобравање лека рекао је да, иако би било лепо видети више података, не очекује другачије исходе.

С обзиром на оно што се о класи већ знало, "подаци су такви какве сам очекивао од њих", рекао је др. Касхиф Мунир, потпредседник одељења за дијабетес и исхрану у Одељењу за ендокринологију, дијабетес и исхрану на Универзитету у Мериленду. Медицина, Балтиморе.

"Нисам осећао да је ово суђење изненађење или било шта неочекивано или нешто што не бих предвидио", рекао је.

Ризик ДКА није потпуно карактерисан, а неки случајеви се превиђају

У ЕАСЕ-3, Боехрингер је осмислио прегршт класификација догађаја ДКА и ДКА који су упућени заслепљеном Одбору за безбедност на одлучивање. Рецензенти ФДА су, међутим, били критични према том систему класификације.

Компанија је саопштила да су 2 од 241 пацијента који су узимали главну дозу од 2,5 мг емпаглифлозина доживели "известан ДКА" у поређењу са три пацијента који су узимали плацебо. Четири пацијента у свакој руци имала су "одређену или потенцијалну ДКА", док је седам пацијената који су узимали емпаглифлозин (и два која су узимали плацебо) имало "мало вероватно ДКА, али кетоза" и нула пацијената (један је узимао плацебо) имали су "мало вероватну ДКА".

Међутим, рецензент за ФДА Махтаб Ниииати, др. Мед., Рекао је да је агенција забринута због поузданости пресуде и није се сложила са оним што се чинило као претресање озбиљности неких догађаја на основу њихове класификације.

Неки случајеви који су класификовани као „мало вероватни ДКА, али кетоза“ су били клинички значајни, озбиљни догађаји који су захтевали хоспитализацију и брзу интервенцију, рекао је Ниииати.

Такође је рекла да су „мало вероватне“ и „потенцијалне“ категорије „вештачка категоризација ризика од ДКА“.

Кључно је чињеница да су и ФДА и панелисти били забринути да би неки случајеви могли да буду занемарени.

"Лично мислим да су неки случајеви пропуштени или нису категорисани на одговарајући начин", рекао је председник панела, Кеннетх Бурман, др. Мед., Шеф ендокриног одељења у болничком центру Медстар Васхингтон, Васхингтон, ДЦ.

Он и други чланови панела такође су рекли да би се, након што је лек био широко доступан, инциденти ДКА могли знатно повећати.

Шефица безбедности лекова, метаболизма у компанији Боехрингер Ингелхеим, др Она Киндурите Сцхорлинг, рекла је: "Ми схватамо да би ризик од ДКА могао бити већи у окружењу након продаје."

Као таква, компанија је предложила стратегију за смањење ризика са низом мера дизајнираних да обезбеде да лекар и пацијенти буду свесни ризика, знакова и симптома и шта треба урадити у хитним случајевима.

Али многи на панелу рекли су да компанија није доставила никакве доказе да ће таква стратегија функционисати.

Делотворност дозе 2,5 мг Емпаглифлозина о којој се расправљало

Емпаглифлозин је првобитно одобрен 2014. године у дозама од 10 мг и 25 мг као додатак исхрани и вежбању ради побољшања контроле гликемије код одраслих са дијабетесом типа 2. За дијабетес типа 1, Боехрингер је проучавао дозе од 2,5 мг, 10 мг и 25 мг.

ЕАСЕ-2, двоструко слепа, рандомизована, контролисана студија фазе 3, само је испитивала дозе од 10 и 25 мг, за које је компанија схватила да представљају превисок ризик за ДКА. ЕАСЕ-3 је била једина главна студија која је укључивала дозу од 2,5 мг. Компанија је такође предала модел симулације који је требао служити као замена за друго испитивање фазе 3.

Резултати читавог програма ЕАСЕ први пут су представљени на састанку ЕАСД-а у 2018. години, како је известио Медсцапе Медицал Невс.

И Боехрингер и рецензенти ФДА сложили су се да је за 26 седмица доза од 2,5 мг постигла значајно смањење А1Ц-а од почетних 0,26%. Али ФДА је приметила да је та вредност резултат пораста плацеба од 0,20% и смањења групе за емпаглифлозин од 0,5%.

Већина панелиста је рекла да не могу донијети закључке о томе да ли је смањење А1Ц значајно или значајно.

"Осјећам да је ова база података о дози од 2,5 мг премала и премала временског периода да бих се чак знала која је ефикасност у погледу контроле гликемије", рекао је др. Цонние Невман.

"Наводно смањење од 0,26% заправо не може бити клинички значајно", рекао је панелиста Невман, помоћни професор медицине на Медицинском факултету НИУ Лангоне у Нев Иорку.

Де Лемос се сложио: "Клиничка смисленост овог малог смањења потпуно је нејасна."

Он и Невман су, заједно са другима на трибини, такође постављали питања колико дуго смањење може да траје.

А ФДА је рекла да су секундарне мере, попут смањења телесне тежине за 1,77 килограма у поређењу са плацебом и пада систолног крвног притиска за 2 ммХг у поређењу са плацебом, сувише мале да би биле значајне, нарочито код пацијената чије су мере на почетку биле нормално за обоје.

Подаци такође нису показали разлику од плацеба у погледу ризика од хипогликемије; није било вишка хипогликемије, али ни смањења у односу на плацебо, навела је агенција.

Невман се, између осталих на панелу, сложио да је потреба за додатним безбедним и ефикасним третманима за пацијенте типа 1 велика. Она и други позвали су на дуже студије како би се утврдило трајање ефекта лечења и боље дефинисали сигурност емпаглифлозина.

"Требало би да постоји барем једно додатно клиничко рандомизирано контролирано испитивање у трајању од најмање годину дана, с обзиром на то да се морају укључити и микроваскуларни исходи", рекао је Невман, који је додао да би свако такво истраживање можда требало продужити још годину дана, путем отворене студије.

За више вести о дијабетесу и ендокринологији, пратите нас на Твиттер и Фацебоок